Показатели липидного обмена в системе «Мембраны эритроцитов липопротеиды высокой плотности» на годичной терапии ципрофибратом у больных ишемической болезнью сердца

25 июня 2010 г. &nbsp&nbsp&nbsp Просмотров: 1095 &nbsp&nbsp&nbsp Комментариев: 0 &nbsp&nbsp&nbsp Научные статьи

Т.Т. Коновалова, И.П. Смирнова, Т.П. Сизых

(Краевая клиническая больница, Красноярск главный врач Б.П. Маштаков, ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, директор, чл. корр. РАМН, д.м.н., проф. В.Т. Манчук, лаборатория этногенетических и метаболических проблем нормы и патологии зав. д.б.н., проф. В.В. Фефелова, Иркутский государственный медицинский университет)

Изучены липидные спектры мембран эритроцитов и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), ИБС в сочетании с артериальной гипертонией (ИБС+АГ) и ИБС в сочетании с АГ и сахарным диабетом типа 2 (ИБС+АГ+СД2). Проведено сравнение показателей с группой здоровых лиц; исходно, через 21 день, 3 и 12 месяцев приема ципрофибрата. У больных дестабилизированы липидные спектры мембран эритроцитов с повышением холестерина, снижением общих фосфолипидов и дисбалансом фракций фосфолипидов. В ЛПВП понижено содержание холестерина. Через 21 день лечения ципрофибратом липидные спектры мембран эритроцитов формируются идентично здоровым лицам и достигают наиболее позитивных изменений через 12 месяцев у больных ИБС и ИБС+АГ. В ЛПВП возрастает содержание холестерина. Происходит координированная перестройка липидного метаболизма на уровне мембран и ЛПВП, что создает условия для активизации функционирования мембранных ферментов и повышения обратного транспорта холестерина в печень. Хроническая гипергликемия у больных ИБС+АГ+СД 2 усугубляет негативные изменения в мембранах эритроцитов и ЛПВП исходно и на протяжении приема препарата. На фоне липидкоррегирующей терапии ципрофибратом формируется динамичный липидный гомеостаз, который на уровне клеточных мембран подчиняется сезонным адаптивным изменениям.

Сердечно-сосудистые заболевания на почве атеросклероза, в первую очередь, ишемическая болезнь сердца (ИБС) остаются одной из главных проблем здравоохранения индустриально развитых стран, в том числе России. Важно выделить ведущее патогенетическое звено, которое становится определяющим для фармакологической коррекции. Таким звеном признается нарушение липидного обмена с формированием дислипопротеинемий (ДЛП)/6/. Поиск способов борьбы с ДЛП привел к созданию гиполипидемических препаратов с учетом типа преобладающих нарушений. При смешанных гиперлипидемиях с гиперхолестеринемией (ГХС) и гипертриглицеридемией (ГТГ) средством выбора являются фибраты, среди которых наиболее мощным действием обладает ципрофибрат /17/. В настоящее время липидкоррегирующая терапия по профилактике фатальных и нефатальных осложнений атеросклероза вышла на приоритетный уровень за рубежом. Главным объектом воздействия при коррекции ГХС является холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Продемонстрирована возможность снижения риска «коронарной» летальности, частоты развития инфаркта миокарда и мозговых инсультов. Коронарный риск и тактика лечения атерогенных ДЛП тестируются только по липидному профилю плазмы ОХС, Хс ЛПНП, ХсЛПВП, ТГ /2/.

Липидный обмен функционирует в неразрывном единстве липидов плазмы и клеточных мембран. Среди теорий и гипотез атеросклероза выделяется «мембранная», сформулированная на основе конденсирующего влияния холестерина на фосфолипидный бислой. Предполагается наличие аналогичных изменений в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки, как первый из биохимических процессов для клеточной пролиферации /19/. Клеточные мембраны, накапливая холестерин, переходят в состояние «холестериноза»; атеросклероз рассматривается как осложненный холестериноз /15/. Фосфолипиды оказывают влияние на аллостерический и катаболический центры мембранных ферментов /5,7/ и играют определенную роль в развитии осложнений атеросклероза наряду с холестерином /10/. Новая точка зрения «атеросклероз для XXI века» объясняет нарушение функционирования мембранных структур патологическим изменением кругооборота полиеновых жирных кислот в организме и их дефицитом в клетках /14/. Многочисленные результаты исследований, о нарушении структурно-функциональной организации клеточных мембран при атерогенезе, диктуют необходимость изучения липидных составляющих мембран при проведении липидкоррегирующей терапии. Однако, оценка мембранного звена липидного обмена не принимается во внимание. В этой связи целью исследования явился мониторинг липидных спектров мембран эритроцитов во взаимосвязи с показателями холестерина ЛПВП у больных ИБС, ИБС в сочетании с артериальной гипертонией (АГ), ИБС в сочетании с АГ и сахарным диабетом типа 2 на годичном лечении ципрофибратом. Мембрана эритроцита выбрана как прогностический маркер классический объект мембранологии, характеризую-щий пластическую функцию на уровне любой цитоплазматической мембраны.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен клинико-функциональный анализ состояния 55 больного ИБС со стабильной стенокардией II III функциональных классов (ФК). Из них с ИБС -16 человек, ИБС+АГ -26 чел., ИБС+АГ+СД типа 2 -13 чел. в возрасте 33-68 лет.

Основанием для постановки диагноза ИБС, АГ, СД типа 2 служили критерии ВОЗ. Диагноз смешанной гиперлипидемии устанавливали при уровне ХсЛПНП выше 2,6 ммоль/л и ТАГ 2,3 ммоль/л и выше.

Критерии включения больных в исследование:

cмешанный тип гиперлипидемии (ГХС и ГТГ);

наличие артериальной гипертонии;

наличие стабильной стенокардии;

компенсированный или субкомпенсированный СД.

Критерии исключения больных из исследования:

острый коронарный синдром на момент начала исследования;

предшествующая терапия гиполипидемическими препаратами;

Острые заболевания печени, хронический гепатит или постоянное повышение уровня АЛТ, АСТ в плазме крови (более чем в 2 раза выше предела нормы);

желчекаменная болезнь.

Группы больных были сопоставимы по полу (мужчины/женщины 3:1), возрасту. Группа контроля состояла из 40 практически здоровых лиц 20-44 лет. Показатели липидного обмена изучали исходно, через 21 день, 3 и 12 месяцев. Всем больным проводили общепринятые методы клинического исследования. У всех больных было получено согласие на участие в данном исследовании. Ципрофибрат назначался в дозе 100 мг в сутки однократно утром после еды на протяжении 12 месяцев. Антиангинальная терапия включала: нитраты, бета-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, мочегонные и аспирин. Больные с СД типа 2 получали комбинированную терапию (инсулин и сахароснижающие препараты). Длительность диабета составила от 2-18 лет, артериальной гипертонии от 2-15 лет. Показаний для отмены ципрофибрата не было. Проводился мониторинг активности ферментов печени (АЛТ, АСТ); показатели оставались в пределах нормы.

У всех обследуемых взята венозная кровь утром натощак после 12 часового голодания. Кровь стабилизировалась ЭДТА (1мг/мл). Для изучения показателей липидного обмена использовали мембраны эритроцитов и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). ЛПВП выделяли из плазмы крови путем гепарин-марганцевого осаждения апо-В-содержащих ЛП /13/. Эритроцитарную массу получали путем троекратного отмывания от плазмы крови изотоническим раствором хлорида натрия с последующим центрифугированием при 3000 об/мин. Методом тонкослойной хроматографии получали спектры нейтральных липидов ЛПВП и мембран эритроцитов и фосфолипидов мембран эритроцитов /11/. Общий холестерин ЛПВП (ОХС ЛПВП) определяли как сумму свободный холестерин (СХ) + эфиры холестерина (ЭХС). В мембранах эритроцитов получали структурные липиды СХ и общие фосфолипиды (ОФЛ). Фракции фосфолипидов составили: лизофосфатидилхолин (ЛФХ), сфингомиелин (СМ), фосфатидилхолин (ФХ), фосфатидилсерин + фосфатидилинозитол + фосфатидилэтаноламин (ФС+ФИ+ФЭ). Хроматограммы нейтральных липидов и фосфолипидов денситометрировали на «Chromoscan-200». Расчет относитель-ного содержания каждой фракции липидов определяли из суммы площадей пиков на денситограммах.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью стандартного пакета статистических программ. Значимость различий между изучаемыми величинами определяли по критерию Т Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Проведен сравнительный анализ показателей липидных спектров мембран эритроцитов и ОХС ЛПВП у больных ИБС, ИБС+АГ, ИБС+АГ+СД2 с группой здоровых лиц (табл.1). Исходно у всех больных выявлено снижение содержания ОФЛ: в группе ИБС +АГ и ИБС+АГ+СД2 различия достоверны (p<0,001), ИБС на 9,3%. Содержание СХ возрастало также в группах ИБС+АГ, ИБС+АГ+СД2(p<0,001), но у больных ИБС отмечалась тенденция к увеличению.

Изменение показателей ОФЛ и СХ определило снижение отношений ОФЛ/СХ, достоверное у больных ИБС+АГ, ИБС+АГ+СД2 (p<0,01, p<0,001), у больных ИБС на 9%. У больных ИБС+АГ+СД2 регистрировались наиболее низкие значения ОФЛ, ОФЛ/СХ и наиболее высокие СХ. В данной группе показатели отличались не только от таковых в группе здоровых лиц, но и от больных ИБС+АГ. Так, ОФЛ, ОФЛ/СХ были снижены на 8 и 11,3%% соответственно, отмечалась тенденция к повышению ХС.

У всех больных выявлен дисбаланс фракционного состава фосфолипидов (табл.1). Содержание ЛФХ возрастало у больных ИБС+АГ+СД2 (p<0,01), без достоверных различий у больных ИБС+АГ (на7%) и у больных ИБС (на 17%). Содержание СМ было повышено у всех групп больных: ИБС(p<0,01), ИБС+АГ и ИБС+АГ+СД (p<0,001). Также повышалось содержание ФХ: у больных ИБС и ИБС+АГ (p<0,05), ИБС+АГ+СД2 (p<0,01). Наряду с увеличением показателей трудноокисляемых липидов (СМ и ФХ) выявлено высоко достоверное снижение суммы легкоокисляемых фракций ФС+ФИ+ФЭ (p<0,001). Эти изменения определили снижение величин окисляемости липидов (ВОЛ) (p<0,001), которые вычислялись как отношения легкоокисляемые/трудноокисляемые фракции (ФС+ФИ+ФЭ)/(СМ+ФХ). Напротив, отношения СМ/ФХ возрастали: у больных ИБС(p<0,05), ИБС+АГ и ИБС+АГ+СД2 (p<0,001). Выявлены отличия между группами больных в содержании отдельных фракций фосфолипидов. Так, у больных ИБС+АГ содержание СМ выше, чем у больных ИБС(p<0,01); на 10% увеличено отношение СМ/ФХ. У больных ИБС+АГ+СД2 по сравнению с больными ИБС+АГ повышены показатели ЛФХ(p<0,01), СМ(p<0,05), на 10% увеличены значения СМ/ФХ, однако, снижено содержание ФС+ФИ+ФЭ (p<0,01) и ВОЛ (p<0,01).

Наряду с дисбалансом составляющих липидных спектров мембран эритроцитов у вех больных снижено содержание ОХС ЛПВП(p<0,001) (табл.1). Наиболее низкие значения отмечаются у больных ИБС+АГ+СД2, но без достоверных отличий от таковых ИБС+АГ. У больных ИБС+АГ содержание ОХС ЛПВП повышено в сравнении с больными ИБС (p<0,02).

В целом исходно у всех групп больных выявлены глубокие негативные изменения показателей липидных спектров, соотношений между отдельными фракциями липидов мембран эритроцитов с параллельным снижением содержания холестерина в ЛПВП, что наиболее выражено у больных ИБС+АГ+СД2. Обогащение мембран холестерином осложняется дестабилизацией фракционного состава фосфолипидов. Полученные результаты свидетельствуют о повышении микровязкости липидного бислоя мембран эритроцитов, следствием которого является нарушение функционирования мембраносвязанных липидзависимых ферментов угнетение специфических ионотранспортных АТФаз /1,3/ и аденилатциклазы /7/. Повышение показателей ЛФХ можно расценивать как активацию мембранных фосфолипаз, наиболее агрессивную у больных ИБС+АГ+СД2. Ранее нами был выявлен дисбаланс липидных спектров ЛПВП у больных ИБС со снижением содержания легкоокисляемых ФС+ФИ+ФЭ и суммарного холестерина (СХ+ЭХС) за счет ЭХС /4/. В настоящем исследовании выявлено высоко значимое снижение содержания ОХС ЛПВП у всех больных, что наряду с вышеописанными результатами может указывать на снижение холестерин-акцепторной функции ЛПВП. Подтверждением этому служит повышение содержания холестерина в мембранах эритроцитов. Снижение содержания легкоокисляемых фракций фосфолипидов (ФС+ФИ+ФЭ) в ЛПВП /4/ с их параллельным снижением в мембранах эритроцитов может быть свидетельством сниженного поступления полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) от ЛПВП на мембраны. Полученные результаты согласуются с положением о блокаде пассивного транспорта ПНЖК от ЛПВП на клеточные мембраны при атеросклерозе /14/. У больных ИБС с АГ повышение показателей СМ и СМ/ФХ с параллельным ростом СХ в мембранах эритроцитов указывает на повышение «жесткости» мембран по сравнению с больными ИБС без АГ. Подобную направленность изменений можно предполагать в мембранах клеток артерий, поскольку изменения в мембранах эритроцитов могут развиваться параллельно процессам, происходящим в клетках артериальной стенки /9/. У больных ИБС+АГ+СД2 выявлено усугубление негативных нарушений липидного бислоя мембран эритроцитов и процессов обмена холестерином с ЛПВП, что сочетается с положением о том, что синдром хронической гипергликемии у больных СД типа 2 существенно ухудшает метаболические процессы, приводя к прогрессированию и более ранним проявлениям атеросклероза /16,20/. Также снижение содержания холестерина в ЛПВП может определять снижение обратного транспорта холестерина в печень у всех больных, что согласуется с результатами исследований /8/.

Через 21 день лечения ципрофибратом у всех больных произошли изменения показателей липидных спектров мембран эритроцитов и ОХС ЛПВП в направлении таковых у здоровых лиц (табл.2). В группе больных ИБС+АГ и ИБС+АГ+СД2 достоверно увеличились показатели: ОФЛ (p<0,01; p<0,05), ОФЛ/СХ (p<0,02; p<0,01) и снизились СХ (p<0,01). В группе больных ИБС эти изменения не достоверны, но значения ОФЛ повысились на 9,8%, ОФЛ/СХ на 16,7%, на 5,3% снизились показатели СХ.

Произошли изменения фракционного состава фосфолипидов (табл.3). У больных ИБС и ИБС+АГ+СД2 содержание ЛФХ снизилось на 16,1 и 25,2%%, а у больных ИБС+АГ показатели ЛФХ не изменялись. Достоверно снизился уровень СМ в мембранах больных ИБС+АГ и ИБС+АГ+СД2 (p<0,001; p<0,02), но у больных ИБС снижение СМ произошло только на 6,6%. Однако, в группе больных ИБС произошло достоверное снижение содержания ФХ (p<0,02); в группе больных ИБС+АГ и ИБС+АГ+СД2 обозначалась тенденция к снижению. Общее явление для всех групп больных повышение уровня легкоокисляемых фосфолипидов (ФС+ФИ+ФЭ), достоверное у больных ИБС и ИБС+АГ (p<0,01; p<0,001) и на 13,4% у больных ИБС+АГ+СД2. Такая же направленность отмечалась в изменении показателей ВОЛ они достоверно повысились у всех больных (p<0,01; p<0,05). У больных ИБС отношения СМ/ФХ значимо не изменялись, но в группах ИБС+АГ и ИБС+АГ+СД2 они снизились (p<0,001 и на 16,9%). У всех больных достоверно возросло содержание ОХС ЛПВП (p<0,02; p<0,001; p<0,01). Наряду с общей направленностью изменений липидных показателей мембран эритроцитов и ОХС ЛПВП от исходных значений сохранялись отличия между группами больных ИБС+АГ+СД2 и ИБС+АГ. Так, у больных ИБС+АГ+СД2 выявлены более низкие значения ОФЛ/СХ (на11,9%), ФС+ФИ+ФЭ (p<0,05), ВОЛ (на 14,3%), ОХС ЛПВП (p<0,01) и более высокие ЛФХ (на 30%), СМ (на 10,5%) и СМ/ФХ (на 5,6%).

Полученные результаты определяют изменение процессов в липидном обмене на уровне мембран эритроцитов и плазмы крови. Уже через 21 день лечения ципрофибратом в структурно-функциональной организации мембран происходят позитивные изменения. В первую очередь это связано с повышением содержания ОФЛ за счет легкоокисляемых фракций (ФС+ФИ+ФЭ) и снижением уровня мембраностабилизируемых компонентов (СХ и СМ). Изменение показателей липидных фракций и их соотношений в совокупности определяют снижение микровязкости липидного бислоя. В этой связи повышается лабильность мембран и, как следствие, повышение активности ферментных систем. СМ является наиболее насыщенным, трудноокисляемым фосфолипидом, обладающим наибольшим сродством к холестерину /8/, особенность структуры которого (за счет внутримолекулярных водородных связей) придает мембранам дополнительную «жесткость». СМ способен связываться с фосфолипазой А2, угнетая ее активность, но, связываясь с холестерином, освобождает фермент, влияя на фосфолипазную активность /18/. Поэтому снижение доли СМ в мембранах эритроцитов на фоне лечения ципрофибратом является весьма важным. Известно, что у больных ИБС активность Na+-K+-АТФазы угнетается с увеличением содержания холестерина в мембранах эритроцитов и зависит от отношения ХС/ФЛ /1/. Активность аденилатциклазы прямо пропорциональна величине окисляемости лппидов мембран /7/. В этой связи изменение показателей липидных спектров мембран эритроцитов в направлении таковых у здоровых лиц может свидетельствовать в пользу активации Na+-K+-АТФазы и аденилатциклазы. Следующим моментом является снижение уровня СХ в мембранах эритроцитов с параллельным увеличением ОХС ЛПВП, что указывает на повышение оттока холестерина из мембран на ЛПВП. Этому способствует повышение лабильности липидного бислоя мембран и поверхностного слоя ЛПВП /4/. Оптимизация липидной структуры ЛПВП-частиц (поверхностного слоя и ядра) /4/ создает условия для активизации холестерин-акцепторной и холестерин -эстерифицирующей функций ЛПВП, что предполагает увеличение обратного транспорта холестерина в печень. Обратный транспорт холестерина является процессом, происходящим в несколько этапов /8/, поэтому полученные нами результаты и предположения являются правомочными.

Через 3 месяца лечения ципрофибратом у больных сохранялась позитивная направленность изменений в показателях липидных спектров мембран эритроцитов и ОХС ЛПВП по сравнению с исходными данными (табл.2,3). В группе больных ИБС+АГ+СД2 повысился уровень значимости изменений. В группе ИБС и ИБС+АГ отмечались колебания в содержании отдельных липидных фракций по сравнению с 21 днем, которые, однако, не имели достоверных различий. Соответственно у больных ИБС и ИБС+АГ изменения следующие: некоторое повышение показателей СХ, снижение ОФЛ и ОФЛ/СХ на 9,7% и 11,3%; увеличение значений ЛФХ на 20,9% и 5,5%. Содержание СМ повысилось у больных ИБС+АГ на 8,5% и на 11,1% увеличилось отношение СМ/ФХ. В обеих группах несколько снизились показатели ФС+ФИ+ФЭ и ВОЛ, но значения оставались повышенными по сравнению с исходными данными. Наряду с выявленными особенностями в липидных спектрах мембран содержание ОХС ЛПВП не изменилось и оставалось достоверно высоким по сравнению с исходными данными (p<0,02; p<0,001). Сравнительный анализ показателей у больных ИБС+АГ+СД2 и ИБС+АГ выявил сближение значений ОФЛ/СХ, ФС+ФИ+ФЭ. Снижение содержания СМ, значений ВОЛ и СМ/ФХ у больных ИБС+АГ+СД2 составило соответственно на 5,3; 7,5; 9,6%%. Также исчезла достоверность различий в содержании ОХС ЛПВП в данных группах. Анализ показал, что незначительные изменения в липидных спектрах мембран эритроцитов у больных ИБС и ИБС+АГ не повлияли на обмен холестерином с ЛПВП. У больных ИБС+АГ+СД2 усилились позитивные изменения липидных показателей.

Через 12 месяцев лечения ципрофибратом у больных ИБС и ИБС+АГ содержание ОФЛ, СХ и отношения ОФЛ/СХ мембран эритроцитов вышли на уровень здоровых лиц (табл.1,2). У больных ИБС+АГ+СД2 оставались достоверные отличия от показателей группы здоровых: ОФЛ снижены (p<0,02), СХ повышен (p<0,02). Однако, эти показатели высоко достоверно отличались от исходных данных (p<0,001). У всех больных содержание ЛФХ максимально приблизилось к таковому здоровых лиц (табл. 1,3). Показатели ФХ и ФС+ФИ+ФЭ у больных ИБС и ИБС+АГ сравнялись с таковыми группы здоровых; также ВОЛ максимально приблизились и достоверно не отличались. Содержание СМ у всех больных и после годичного лечения оставалось достоверно повышенным по сравнению с группой здоровых лиц (ИБС p<0,05; ИБС+АГ p<0,05; ИБС+АГ+СД2 p<0,001), но значительно сниженными по сравнению с исходными данными (ИБС p<0,05; ИБС+АГ p<0,001; ИБС+АГ+СД2 p<0,01). Это определило повышенные значения СМ/ФХ (ИБС и ИБС+АГ без достоверных отличий), но увеличенные у больных ИБС+АГ+СД2 (p<0,01) по сравнению с группой здоровых. Также у больных ИБС+АГ+СД2 сохранялись отличия между показателями липидов у больных ИБС+АГ: повышение СХ и уменьшение ОФЛ (p<0,02) наряду со снижением ОФЛ/СХ (p<0,01). В спектре фосфолипидов отмечалось повышение СМ на 9,1% и отношения СМ/ФХ на 6,7%; достоверное понижение ВОЛ (p<0,05) на фоне снижения ФС+ФИ+ФЭ на 6,3%. У больных ИБС+АГ+СД2 после годичного лечения показатели ОФЛ, СХ, ОФЛ/СХ, ЛФХ, СМ, ФС+ФИ+ФЭ, ВОЛ высоко достоверно изменились в направлении группы здоровых лиц.

У больных ИБС и ИБС+АГ содержание ОХС ЛПВП после 12 месяцев лечения достоверно не отличались от группы здоровых лиц, но у больных ИБС+АГ+СД2 показатели достоверно снижены как с группой здоровых лиц (p<0,001), так и с группой больных ИБС+АГ (p<0,01) (табл.1,2).

В группе больных ИБС+АГ+СД2 после 12 месяцев лечения по сравнению с 3 месяцем (как и у больных ИБС и ИБС+АГ после 3 месяцев лечения в сравнении с 21 днем) регистрировались однонаправленные колебания показателей ОФЛ, СХ, ОФЛ/СХ, ЛФХ, СМ, СМ/ФХ. Противоположная направленность изменений в более отдаленные периоды по сравнению с предыдущими (на фоне позитивных, в направлении здоровых лиц) объясняется общебиологической закономерностью сезонными ритмами. Эти изменения обеспечивают «надежность» липидных комплексов и динамичность гомеостаза нового качества даже на фоне липидкоррегирующей терапии ципрофибратом. В наиболее холодный период года в мембранах эритроцитов повышается содержание СМ, как биологического изолятора в системах переноса электронов, наряду с которым увеличивается подача холестерина на мембраны. Это обеспечивается ауторегуляторными механизмами за счет плазменного пула липидов /12/. Поскольку «липидный обмен» функциональная система, то изменения показателей мембранстабилизируемых компонентов (СМ и СХ) сопровождается изменением содержания остальных липидных фракций. Однако, это не отражается на холестерин-акцепторной функции ЛПВП.

Таким образом, изучение показателей липидных спектров мембран эритроцитов у больных ИБС и ИБС с сопутствующей АГ и СД2 со смешанными гиперлипидемиями позволило расширить представления о нарушениях в структуре липидного бислоя мембран. Дисбаланс холестерин-фосфолипидного звена и соотношений между отдельными фракциями определяют повышение микровязкости бислоя и нарушение активности липидзависимых ферментов. Обогащение мембран холестерином сопровождается снижением функциональной активности ЛПВП. Под влиянием годичной терапии ципрофибратом у больных происходит координированная перестройка структурно-функционального состояния мембран эритроцитов. Липидный спектр мембран формируется идентично здоровым лицам, следствием которого является снижение микровязкости, повышение активности мембранных ферментов. Увеличение оттока холестерина из бислоя мембран липопротеидами высокой плотности предполагает повышение обратного транспорта холестерина в печень. Однако, у больных сохраняется повышенным содержание сфингомиелина наряду со значительным снижением этого фосфолипида через 12 месяцев по сравнению с исходными показателями. Сахарный диабет типа 2 и артериальная гипертония у больных ИБС усугубляют негативные процессы в липидном бислое мембран и в содержании холестерина ЛПВП даже после годичной терапии ципрофибратом, несмотря на значительные позитивные изменения по сравнению с исходными данными. Необходимость проведения липидкоррегирующей терапии очевидна, однако, важно также учитывать чувствительность мембранных структур к сезонным адаптивным изменениям.

Таблица 1

Показатели липидных спектров мембран эритроцитов и ОХС ЛПВП у больных ИБС, ИБС+АГ, ИБС+АГ+СД2 и здоровых лиц (М±m,%)

Липидный

спектр

(%)

Показатели в группах здоровых и больных до лечения ципрофибратом

Здоровые

(n=30)

ИБС

(n=16)

ИБС+АГ

(n=26)

ИБС+АГ+СД 2

(n=13)

Мембран эритроцитов

ОФЛ

37,3±0,67

34,8±1,19

32,8±0,71***

30,2±0,84***

СХ

62,6±0,70

65,2±1,2

67,2±0,72***

69,8±0,85***

ОФЛ/СХ (отн.ед)

0,600±0,02

0,540±0,03

0,490±0,015**

0,435±0,018***

ЛФХ

1,12±0,094

1,31±0,16

1,2±0,07

1,91±0,18** « «

СМ

13,7±0,41

16,9±0,76**

18,0±0,45*** ++

20,7±1,17***

ФХ

33,4±0,63

36,5±1,05*

35,1±0,38*

36,6±0,65**

ФС+ФИ+ФЭ

46,7±0,71

42,1±0,85***

42,2±0,53**

36,6±1,47** « «

ВОЛ (отн.ед)

0,990±0,029

0,800±0,03***

0,830±0,03***

0,647±0,037*** « «

СМ/ФХ (отн.ед)

0,395±0,015

0,470±0,03*

0,520±0,01***

0,572±0,039***

ОХС (%) ЛПВП

77,2±0,64

70,0±1,37***

65,5±1,08*** +

62,5±1,24*** « « «

Достоверность различий с группой здоровых: *-p<0,05; **-p<0,01; ***-p<0,001.

Достоверность различий между группой больных ИБС и ИБС+АГ: + p< 0,02, ++ -p<0,01.

Достоверность различий между группой больных ИБС+АГ и ИБС+АГ+СД2: « « p<0,01;

« « « p<0,001.

Таблица 2

Показатели спектров нейтральных липидов мембран эритроцитов и ОХС ЛПВП у больных ИБС, ИБС+АГ, ИБС+АГ+СД2 на лечении ципрофибратом (М±m,%)

Липидный спектр (%)

Показатели в группах больных на лечении ципрофибратом, через

Исходно

21 день

3 месяца

12 месяцев

ИБС (n=16)

ОФЛ

34,8±1,19

38,2±1,41

36,7±1,10

37,6±1,05

СХ

65,2±1,2

61,8±1,42

63,3±1,14

62,4±1,08

ОФЛ/СХ (отн.ед)

0,540±0,03

0,63±0,033

0,569±0,024

0,630±0,029*

ОХС ЛПВП

70,0±1,37

75,0±1,33*1

76,1±1,29*1

75,5±0,84**

ИБС+АГ (n=26)

ОФЛ

32,8±0,71

36,7±1,08**

34,3±0,99

38,6±1,19***

СХ

67,2±0,72

63,3±1,08**

65,7±1,06

61,4±1,2***

ОФЛ/СХ (отн.ед)

0,490±0,015

0,60±0,04*1

0,532±0,028

0,660±0,04*1

ОХС ЛПВП

65,5±1,08

74,3±0,77***

73,2±0,87***

75,4±0,69***

ИБС+АГ+СД2 (n=13)

ОФЛ

30,2±0,84

34,5±0,83*

35,4±0,62***

34,8±0,47***

СХ

69,8±0,85

65,6±0,82*

64,5±0,60***

65,2±0,46***

ОФЛ/СХ (отн.ед)

0,435±0,018

0,529±0,019

0,550±0,015

0,535±0,011***

ОХС ЛПВП

62,5±1,24

69,2±1,15**

71,4±1,13***

72,1±0,91***

Достоверность различий по сравнению с данными до лечения: * p<0,05; *1 p<0,02;

**-p<0,01; *** p<0,001.

Таблица 3

Показатели спектров фосфолипидов мембран эритроцитов у больных ИБС, ИБС+АГ, ИБС+АГ+СД2 на лечении ципрофибратом (М±m,%)

Липидный спектр (%)

Показатели в группах больных на лечении ципрофибратом, через

Исходно

21 день

3 месяца

12 месяцев

ИБС (n=16)

ЛФХ

1,31±0,16

1,1±0,10

1,33±0,084

1,2±0,11

СМ

16,9±0,76

15,8±0,75

16,0±0,84

15,1±0,36*

ФХ

36,5±1,05

33,2±0,64*1

33,5±0,87*

33,2±0,66*1

ФС+ФИ+ФЭ

42,1±0,85

46,3±0,83**

45,8±1,56

46,7±0,68***

ВОЛ (отн.ед)

0,800±0,03

0,950±0,031**

0,919±0,084**

0,970±0,026***

СМ/ФХ (отн.ед)

0,470±0,03

0,480±0,03

0,470±0,019

0,450±0,017

ИБС+АГ (n=26)

ЛФХ

1,2±0,07

1,1±0,11

1,16±0,082

1,1±0,13

СМ

18,0±0,45

15,3±0,48***

16,6±0,56

14,9±0,46***

ФХ

35,1±0,38

33,9±0,49

33,4±0,78

34,7±0,32

ФС+ФИ+ФЭ

42,2±0,53

46,3±0,88***

45,6±1,49*

46,4±0,62***

ВОЛ (отн.ед)

0,830±0,03

0,950±0,032*1

0,917±0,054

0,960±0,038*1

СМ/ФХ (отн.ед)

0,520±0,01

0,450±0,016***

0,500±0,016

0,430±0,017***

ИБС+АГ+СД2 (n=13)

ЛФХ

1,91±0,18

1,43±0,15

1,03±0,092***

1,12±0,083**

СМ

20,7±1,17

16,9±0,88*1

15,9±0,49***

16,7±0,59**

ФХ

36,6±0,65

35,5±0,89

35,5±0,78

35,1±0,81

ФС+ФИ+ФЭ

36,6±1,47

41,5±2,06

43,3±1,08**

43,4±1,1**

ВОЛ (отн.ед)

0,647±0,037

0,815±0,069*

0,849±0,035***

0,843±0,036**

СМ/ФХ (отн.ед)

0,572±0,039

0,475±0,021

0,452±0,018*1

0,480±0,021

Достоверность различий по сравнению с данными до лечения: * p<0,05; *1 p<0,02;

**-p<0,01; *** p<0,001.

ЛИТЕРАТУРА

1. Активность Na+-K+-Атфазы и содержание холестерина в мембранах эритроцитов больных коронарным атеросклерозом при различных типах дислипопротеинемий/ Т.И.Торховская, Б.Г.Ходжакулиев, Э.М.Халилов //Вопросы мед. химии.-1983.-№5.-С.69-73.

2. Аксенов В.А, Тиньков А.Н. Новые практические рекомендации по коррекции гиперхолестеринемии АТР-III научно обоснованный алгоритм снижения коронарного риска//Кардиоваскулярная терапия и профилактика-2002.-№2.-С.87-95.

3. Анализ липидного спектра плазмы и основных параметров клеточных мембран эритроцитов у больных с метаболическим синдромом и ишемической болезнью сердца/И.В. Медведева, Е.Ф. Дороднева, Т.А. Пугачева, Л.В.Белокрылова и др.// Клинич. медицина.-2002.-№5.-С.27-30.

4. Влияние ципрофибрата на показатели липидного обмена у больных ишемической болезнью сердца /И.П.Смирнова, Ю.И.Гринштейн, Т.Т. Коновалова, К.Г. Ноздрачев// Сиб. мед. журнал.-1998.-№3.-С.24-27.

5. Геннис Р. Биомембраны: молекулярная структура и функции: Пер.с англ.яз. -М.:Мир, 1997.-614с.

6. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения: Рук-во для врачей. СПб: Питер Ком, 1999, 512с.

7. Мальцева Е.Л., Бурлакова Е.Б. Различие в ответе мембран клеток мозга и печени при действии ин витро антиоксиданта и жирной кислоты (по изменению циклаз и вязкости)//Биол. Мембраны.-1986.-№8.-С.733-738.

8. Озерова И.Н., Метельская В.А., Перова Н.В. Особенности состава липо-протеидов высокой плотности при сниженном и повышенном содержании в них холестерина у москвичей// Тер.архив.-2001.-№9.-С.34-38.

9. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология мембран. М.: Наука, 1987.-164с.

10. Прогностическое значение нарушений состояния тромбоцитов у больных с нестабильной стенокардией (результаты наблюдения за течением заболевания на протяжении года)/С.В.Шалаев, И.А.Межецкая, Т.Д.Журавлев и др.//Кардиология.-1995.-№1.-С.9-13.

11. Ростовцев В.Н., Резник Г.Е. Количественное определение липидных фракций в крови // Лабораторное дело. 1982, №4, С.26-29.

12. Смирнова И.П.Эколого-физиологическая обусловленность в обмене холестерола и фосфолипидов структурного и метаболического фондов женского организма на Крайнем Севере. Дисс.канд.биол.наук. Красноярск,1990.

13. Титов В.Н., Бренер Е.Д., Задоя А.А. и др. Метод и диагностическая значи-мость исследования содержания холестерина в альфалипопротеидах //Лаб. дело. 1979, №1, С.36-41.

14. Титов В.Н. Патогенез атеросклероза для XXI века //Клин. лаб. диагностика.-1998.-№1.-С.3-13.

15. Холестериноз/ Ю.М.Лопухин, А.И.арчаков, Ю.А.Владимиров, Э.М.Коган. М.:Медицина,1983.-192с.

16. Assmann G. Lipid metabolism disorders and coronary heart disease. Martin Dunitz Ltd, 1993.

17. Betteridge J. Ципрофибрат эффективный новый препарат // Клиническая фармакология и терапия. 1996, №1/ С. 82-85.

18. Cholesterol relieves the inhibitory effect of sphingomyelin on type II secretory phospholipase A2/K.S.Koumanov, P.J.Quinn, G. Bereziat, C.Wolf //Biochem.J.-1998.-Vol.336,№3.-Р.625-630.

19. Jackson R.L., Gotto A.M. Hypothesis concerning membrane structure cholesterol and atherosclerosis//Atheroscler.Rev.-1976.-Vol.1.-P.1-22.

20. Stern M. Perspectives in diabetes. Diabetes and cardiovascular disease; the «common soil» hypothesis//Diabetes.-1995;-44:P.369-374.